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Bula Completa – 02.09.2020
células da medula óssea de camundongos, sendo, portanto, não classificado quanto à
mutagenicidade pelo GHS.
Efeitos crônicos:
Azoxistrobina: Os camundongos machos e fêmeas tratados, respectivamente, com 272,4 e
363,3 mg/kg p.c./dia de azoxistrobina (dieta) por 2 anos apresentaram redução de peso cor-
póreo e do consumo de ração. Não houve alteração nos parâmetros hematológicos, apenas
leve redução nos níveis de hemoglobina em machos no maior nível de dose testado. Tam-
bém foi observado aumento do peso do fígado em ambos os sexos, sem alterações histopa-
tológicas (NOAEL: 37,5 mg/kg p.c./dia). Em estudo de 2 anos em ratos, foi observada redu-
ção do peso corpóreo e de enzimas hepáticas em ambos os sexos na maior dose; em fê-
meas, houve redução dos níveis de triglicerídeos e colesterol e, apenas em machos, aumen-
to da taxa de mortalidade e alterações não-neoplásicas macroscópicas e microscópicas no
fígado e ducto biliar (e.g., distensão, hiperplasia) (NOAEL 18,2 mg/kg p.c./dia). Não foram
identificadas lesões neoplásicas em ratos ou camundongos. Adicionalmente, a azoxistrobina
não foi considerada genotóxica pelos ensaios in vivo e in vitro. Em estudo da reprodução de
duas gerações em ratos, a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados pelo
tratamento. Foi determinada toxicidade parental na maior dose pela redução de peso corpó-
reo; os machos ainda apresentaram lesões hepáticas e no ducto biliar. Os efeitos na prole
(redução de peso corpóreo) foram secundários à toxicidade parental e não considerados
efeitos no desenvolvimento (NOAEL parental e filhotes: 32,4 mg/kg p.c./dia; NOAEL repro-
dução: 165,4 mg/kg p.c./dia). Nos estudos do desenvolvimento em ratos e coelhos, foi ob-
servada toxicidade materna (redução do peso corpóreo e do consumo de ração, diarreia,
incontinência urinária e salivação) apenas nas maiores doses. A azoxistrobina não exerceu
efeito teratogênico em ambas as espécies. Os efeitos fetais foram mínimos e apenas nas
doses indutoras de toxicidade materna (ratos: NOEL materno e desenvolvimento: 25 e
100mg/kg p.c./dia, respectivamente; coelhos: NOAEL materno e desenvolvimento 50 e 500
mg/kg p.c./dia, respectivamente).
Difenoconazol: No estudo combinado de toxicidade crônica e carcinogenicidade em ratos,
o tratamento com difenoconazol resultou em redução do peso corpóreo, do ganho de peso
corpóreo e do consumo médio de ração em ambos os sexos; o aumento do peso do fígado
foi considerado processo adaptativo e não relacionado ao tratamento (doses machos: 24,1 e
124 mg/kg p.c./dia; doses fêmeas: 32,8 e 170 mg/kg p.c./dia; NOAEL: 1 mg/kg p.c./dia). Em
estudo de 18 meses em camundongos, houve redução do peso corpóreo, aumento dos ní-
veis das enzimas hepáticas e do peso do fígado em doses iguais/superiores a 46,3 mg/kg
p.c./dia (machos) ou 57,8 mg/kg p.c./dia (fêmeas); adenoma e carcinoma hepatocelular fo-
ram observados em níveis de dose de 2500 e 4500 ppm, níveis que excederam a dose má-
xima tolerada. Além disso, demonstrou-se que o modo de ação do desenvolvimento dos
tumores hepáticos no camundongo é semelhante ao fenobarbital, que é considerado não
relevante para humanos (NOAEL: 4,7 mg/kg p.c./dia). Sendo assim, o difenoconazol não foi
considerado carcinogênico para seres humanos, além de não apresentar potencial genotó-
xico pelos ensaios de genotoxicidade in vivo e in vitro. No estudo de duas gerações em ra-
tos, houve toxicidade parental na maior dose (178 mg/kg p.c.) caracterizada pela redução do
peso corpóreo, do ganho de peso corpóreo e do consumo de ração. Foi observado apenas
redução do peso corpóreo absoluto dos filhotes em ambas as gerações na maior dose (NO-
AEL parental e filhotes: 16,8 mg/kg p.c./ dia). Nos estudos do desenvolvimento em ratos e
coelhos houve toxicidade materna caracterizada pela redução do peso corpóreo, do ganho
de peso corpóreo (apenas coelho) e do consumo de ração, além de salivação excessiva
(apenas rato) nas maiores doses (ratos: 100 e 200 mg/kg p.c./dia; coelho: 75 mg/kg
p.c./dia). Em coelhos, foi observada uma morte entre as mães devido à anorexia relacionada